En la Sudamericana Nacional enfrentó a equipos de Bolivia, Ecuador, Chile, Brasil y Argentina. Jugó un total de 20 partidos desde el 2011 cuando jugó ante el San José Oruro boliviano. De los 20 partidos, ganó 6, empató 7 y perdió en 7 ocasiones. Sus dos últimos juegos en la Sudamericana fueron con derrota en el 2017 (1-4 y 0-2 ante Independiente de Avellaneda).
Rodrigo Teixeira sigue siendo el máximo anotador de Nacional en la Sudamericana. Anotó tres goles, y lo siguen Silvio Torales, Luis Caballero y Juan Manuel Salgueiro, con dos cada uno.
El tricolor nunca quedó fuera en la primera fase del torneo: en el 2011 eliminó a San José Oruro, en el 2013 le tocó el turno al The Strongest. En 2015 dejó atrás a Universidad de Concepción, y en el 2017 al Cruzeiro de Brasil.