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Deportivo Santaní e Independiente de Campo Grande son los equipos que debutarán en esta edición de la Copa Sudamericana. Santaní tendrá como rival al Once Caldas de Colombia, equipo que en el 2004 fue campeón de la Copa Libertadores de América. Otro colombiano será el rival de Independiente, La Equidad.
Guaraní tendrá su sexta participación en este certamen y jugará frente a otro colombiano, Deportivo Cali. Será la tercera vez que los aurinegros jugarán ante equipos de dicho país. En el 2012 jugó ante el Millonarios. El primer partido fue favorable 4-2 para los azules de Bogotá. El segundo partido, en el Rogelio Livieres, fue empate a un gol con la eliminación del equipo paraguayo.
En el 2013 enfrentó al Atlético Nacional. El primer juego fue 2-0 para los colombianos y en Paraguay el partido terminó empatado sin goles. En total, el aurinegro jugó cuatro partidos ante los colombianos, no ganó un solo partido, empató dos y perdió dos. Marcó 3 goles y le hicieron 7.
Sol de América participará por cuarta ocasión consecutiva en la Sudamericana. En la primera fase jugará ante el Mineros de Venezuela. Sol tuvo un cruce con un equipo venezolano, fue en el 2017 ante el Estudiantes Caracas. El primer juego fue favorable a los paraguayos por 3-2 y el segundo partido, Sol ganó 7-1 para clasificar a la siguiente fase. Hasta ahora, fueron solo victorias de Sol ante venezolanos.