Como es habitual desde hace varias ediciones, Paraguay cuenta con cuatro representantes en la Copa Sudamericana. En este 2019, el primero en clasificar de ronda fue el Deportivo Santaní, que remontó el 1-1 en Asunción y derrotó 2-0 a Once Caldas en el Palogrande de Manizales en una noche histórica. El Machetero avanzó a la Segunda Fase sin que ninguno de los otros tres equipos paraguayos dispute la ida de la etapa.
Independiente, en una participación histórica y siendo de la División Intermedia (segunda categoría), será el segundo en debutar en la competencia. El miércoles 20 de marzo (21:30), el conjunto de Campo Grande recibirá a la Equidad de Colombia. La llave se definirá el martes 16 de abril (20:30). Por su parte, Sol de América y Guaraní se estrenarán en abril: el Danzarín visitará a Mineros el martes 2 (18:15) y el Aborigen medirá a Deportivo Cali el jueves 4 (20:30).
La vuelta de las series de Sol de América y Guaraní será en mayo. El miércoles 1, los dirigidos por Éver Almeida serán locales del conjunto venezolano en el Luis Alfonso Giagni a las 18:15, mientras que el jueves 2, el cuadro de Gustavo Florentín recibirá al elenco cafetero a las 20:30.