En 1504 pasó a las Indias recién descubiertas por Cristóbal Colón y se estableció como escribano y terrateniente en La Española (Santo Domingo). Participó en la expedición a Cuba en 1511 como secretario del gobernador Diego Velázquez, con quien emparentó al casarse con su cuñada y que le nombró alcalde de la nueva ciudad de Santiago.
En 1518, tras escapar del acoso del propio Velázquez quien comenzó a desconfiar de él, Cortés inició la conquista de la península de Yucatán.
Primero fundó en la costa del golfo de México la ciudad de Villa Rica de la Veracruz. Allí tuvo noticias de la existencia del imperio azteca en el interior, cuya capital se decía que guardaba grandes tesoros, y se aprestó a su conquista.
Logró la alianza de algunos pueblos indígenas sometidos por los aztecas, como los toltecas y tlaxcaltecas. Tras saquear Cholula, llegó a la capital azteca, Tenochtitlán, en donde fue recibido pacíficamente por el emperador Moctezuma, que se declaró vasallo del rey de Castilla. La posible identificación de los españoles con seres divinos y de Cortés con el anunciado regreso del dios Quetzalcoátl favoreció esta acogida a unos extranjeros que enseguida empezaron a comportarse como invasores violentos.
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Emprendió una guerra plena de crueldades, en la que se puso de manifiesto lo más bajo y ruin que tiene el ser humano a la hora de satisfacer su codicia. Hernán Cortés logró su propósito de dominio, pero nunca más pudo vivir en paz.
La peor mancha en la hoja de servicios de Cortés consintió en la tortura de Cuauhtémoc y del cacique de Tacuba, ya que los soldados estaban sedientos de oro y creían que este tenía que saber dónde se encontraba. Ambos fueron ahorcados en el año 1525 en la funesta expedición a Las Hibueras, por sospechas de traición.
Sus enemigos intrigaron en la corte del emperador Carlos V a Cortés acusándolo de sustraer oro del quinto real y del reparto a los conquistadores, y por sospechas de que había dado orden de envenenar a su esposa.