En su primera participación en fase de grupos de Copa Sudamericana, Guaireña y General Caballero conocieron a los equipos con los que compartirán grupo en la Sudamericana 2022.
La fase de grupos de la Copa Sudamericana 2022, comienza el martes 5 de abril y finalizará el jueves 26 de mayo, pasan los equipos que queden en primer lugar. La final se jugará a partido único en el Estadio Mané Garrincha, de Brasil, en el mes de octubre.
Grupo A:
-Lanús (Arg)
-Montevideo Wanderers (Uru)
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-Metropolitanos (Ven)
-Barcelona SC (Ecuador)
Grupo B:
-Racing (Arg)
-Melgar (Per)
-River Plate (Uru)
-Cuiabá (Bra)
Grupo C:
-Santos (Bra)
-Unión La Calera (Chi)
-Banfield (Arg)
-Universidad Católica (Ecu)
Grupo D:
-São Paulo (Bra)
-Jorge Wilstermann (Bol)
-Ayacucho (Per)
-Everton (Chi)
Grupo E:
-Internacional (Bra)
-Independiente Medellín (Col)
-Nueve de Octubre (Ecu)
-Guaireña (Par)
Grupo F:
-Liga de Quito (Ecu)
-Defensa y Justicia (Arg)
-Atlético Goianense (Bra)
-Deportes Antofagasta (Chi)
Grupo G:
-Independiente (Arg)
-Deportivo La Guaira (Ven)
-Ceará (Bra)
-General Caballero (Par)
Grupo H:
-Junior (Col)
-Oriente Petrolero (Bol)
-Unión Santa Fe (Arg)
-Fluminense (Bra)