Está será la edición número 18 de Guaraní en el torneo de clubes más prestigioso del continente. La primera vez del aborigen fue en el año 1965, última temporada donde solo intervenían los campeones de la diferentes asociaciones de la Conmebol.
Aquella vez Guaraní integró el grupo con Peñarol de Uruguay y el Deportivo Galicia de Venezuela. Su primer partido fue ante los venezolanos jugando de visitante y consiguiendo un triunfo de 2-1 con dos goles de Fabián Múñoz.
Al año siguiente volvió a jugar la Libertadores acompañando a Olimpia para enfrentar en la fase de grupos a los chilenos Universidad Católica y Universidad de Chile. El primer juego fue ante Olimpia con un empate de 3-3 con los goles de Félix Arámbulo, Sergio Rojas y Juan Graciano González.
El debut en el año 1967 fue ante Cerro Porteño que derrotó al aborigen por 1-0. Eran tiempos en que Guaraní era protagonista del campeonato paraguayo y por ende siempre estaba en la Libertadores. En 1968 debutó ante Libertad a quien derrotó por 2-0 con los goles de Víctor Juárez y Aurelio Martínez.
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Después de una ausencia en 1969 volvió a la Copa en 1970 debutando ante Olimpia. Fue victoria 1-0 de Guaraní con gol de Arsenio Valdez. Ese año fue subcampeón paraguayo por lo que en 1971 también estuvo en la Libertadores y debutó ante Cerro Porteño con un empate 1-1 con gol de Genaro García.
Luego de una prolongada ausencia, los aurinegros volvieron a la copa en al año 1985 acompañado de vuelta por Cerro Porteño y el grupo estaban además los colombianos América de Cali y Millonarios. El debut fue ante el Ciclón con empate sin goles. En 1997 fue la otra presencia y de nuevo el debut fue ante Cerro Porteño. Ganó Guaraní 1-0 con gol de Toribio Caballero.
El aurinegro fue subcampeón del 2000 y al año siguente estuvo en el grupo con El Nacional de Ecuador, The Strongest de Bolivia y River Plate de Argentina. El debut fue exitoso ante los ecuatorianos por 3-1 con tres goles de Julio González Ferreira.
Posteriormente se vinieron malos resultados en los primeros juegos para el aborigen. En el 2004 empató 0-0 con Barcelona de Ecuador, en el 2009 perdió 2-1 ante el Deportivo Táchira de Venezuela. En el 2011 el que le ganó fue el Deportes Tolima de Colombia por 1-0.
En el 2014 sufrió una derrota ante la Universidad de Chile (0-1). En 2015 empató 2-2 con Sporting Cristal de Perú y un año después perdió 0-1 ante Independiente del Valle de Ecuador. Recién pudo cantar victoria en el debut del 2017 cuando derrotó 1-0 a Deportes Iquique de Chile con gol de Hernán Novick. Por último en el 2018 debutó perdiendo 1-0 ante Carabobo de Venezuela.
Fueron 17 ediciones de Guaraní y en sus primeros partidos ganó 6, empató 5 y perdió 6.