Los resultados son fruto del trabajo de equipos internacionales de científicos en el marco del programa PsychAD, una iniciativa multidisciplinar puesta en marcha en 2019 con el apoyo del Instituto Nacional sobre el Envejecimiento (NIA en inglés) de Estados Unidos, cuyo objetivo es comprender los mecanismos biológicos subyacentes a la enfermedad de Alzheimer y otros trastornos neuropsiquiátricos.
En el foco de estos 9 estudios, coordinados por investigadores del Hospital Mount Sinai de Nueva York, está el que presenta un atlas unicelular a escala poblacional de la corteza prefrontal dorsolateral humana utilizando más de 6,3 millones de núcleos celulares.
El material biológico procede de 1.494 donantes humanos, entre ellos pacientes con alzhéimer, párkinson, enfermedad de cuerpos de Lewy, demencia vascular, esquizofrenia, trastorno bipolar y controles neurotípicos.
Los autores han visto vías moleculares tanto compartidas como específicas de cada enfermedad en los distintos tipos de células, y han logrado definir las trayectorias celulares asociadas a la progresión de cada enfermedad y a sus síntomas neuropsiquiátricos asociados.
"Al analizar millones de células de múltiples trastornos cerebrales, descubrimos que muchas enfermedades comparten vías moleculares, al tiempo que presentan firmas celulares distintivas", señala uno de los autores, Donghoon Lee, investigador en psiquiatría y genética de Mount Sinai.
"Estos hallazgos proporcionan un marco para comprender por qué diferentes trastornos neurológicos y psiquiátricos convergen en procesos biológicos similares, al tiempo que mantienen características específicas de cada enfermedad", añade.
El atlas constituye uno de los mayores conjuntos de datos de células individuales jamás recopilados para la investigación de enfermedades del cerebro humano, lo que proporcionará un recurso único a neurocientíficos de todo el mundo. Los datos estarán disponibles en abierto.
"Nuestro objetivo es que este recurso acelere el desarrollo de terapias dirigidas", apunta Lee.
Otros dos estudios complementarios demuestran cómo el riesgo genético hereditario influye en la función cerebral a nivel celular.
"Los grandes estudios genéticos han identificado miles de variantes de riesgo genético para los trastornos cerebrales, pero a menudo ofrecen una visión limitada de cómo esas variantes influyen en la enfermedad", explica Georgios Voloudakis, investigador médico en Mount Sinai.
"Al integrar los datos cerebrales de un solo núcleo con la genética humana, podemos traducir el riesgo genético general en cambios específicos en la actividad génica, lo que ayuda a identificar los tipos de células, los genes y las vías biológicas que podrían convertirse en futuras dianas terapéuticas", añade Voloudakis.
Otro de los artículos ha generado el mayor atlas transcriptómico unicelular a escala poblacional de la corteza prefrontal dorsolateral humana del que se tiene constancia hasta la fecha.
Sus autores han evaluado 1,3 millones de perfiles de expresión génica procedentes de los cerebros de 284 donantes neurotípicos, con edades que van desde la infancia hasta la edad adulta tardía, y han encontrado pruebas de cómo cambia la expresión génica con el paso del tiempo.
Estos cambios se relacionan con la remodelación cerebral durante el desarrollo temprano del cerebro, la estabilidad durante la mediana edad (hasta aproximadamente los 24 años), los posteriores cambios en la composición a partir de esa edad y la reprogramación de las células a partir de los 65 años.
Los autores también identifican asociaciones entre los cambios en la expresión génica y la resiliencia neuronal en las primeras etapas de la vida, así como la vulnerabilidad neuronal en la vejez.
"En conjunto, estos estudios tienden un importante puente entre el riesgo genético hereditario y las células cerebrales específicas y los procesos biológicos a través de los cuales esas diferencias genéticas influyen en la enfermedad", destaca Eric Nestler, decano de la Escuela de Medicina Icahn de Mount Sinai, en un comunicado del dentro.
Varios de los artículos explican también por qué la enfermedad de Alzheimer evoluciona de forma diferente entre las personas, aportando nuevos conocimientos que pueden servir de base para futuras estrategias de medicina de precisión.
Mediante el análisis de más de 6 millones de núcleos celulares, los investigadores identificaron poblaciones celulares y vías moleculares asociadas a características clínicamente importantes de la enfermedad, entre ellas la depresión y el deterioro cognitivo.
Otro estudio presenta un marco de genómica funcional personalizada que modela redes moleculares específicas de cada donante con resolución a nivel de célula única.
Los hallazgos revelan una diversidad biológica sustancial entre las personas con la enfermedad de Alzheimer e identifican vías moleculares específicas de cada paciente asociadas a la neurodegeneración, lo que permitirá avanzar hacia la medicina de precisión.
Para abordar la magnitud de los conjuntos de datos, se presentan dos marcos analíticos descritos en dos artículos: dreamlet y crumblr, que permitirán a los investigadores analizar conjuntos de datos a escala poblacional con mayor precisión y eficiencia.
El objetivo de los investigadores es llegar a una base de datos que incluya a 10.000 personas.