El tenista galo, procedente de la fase previa, tuvo que sacar adelante el duelo ante Duckworth, por 6-4 y 7-6 (9), suspendido por la lluvia el miércoles.
Simon se convirtió en el rival de Medvedev, primer favorito, que tardó una hora y 54 minutos en resolver un duelo en el que necesitó seis puntos de partido.
Medvedev, que no podrá disputar Wimbledon por el veto a los rusos, pretende estrenar su historial y sumar su segundo trofeo en hierba tras el de Mallorca el pasado curso.
Daniil Medvedev se enfrentará en cuartos de final al bielorruso Ilya Ivashka, que se deshizo del finlandés Emil Ruusuvuori por 6-4 y 6-2.
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También progresó en Bolduque el segundo cabeza de serie, el canadiense Felix Auger Aliassime, que ganó en dos desempates al local Tallon Griekspoor, por 7-6 (2) y 7-6 (5), en un choque sin roturas de saque y que duró una hora y 48 minutos.
El pupilo de Toni Nadal, que ya había ganado al neerlandés en el Abierto de Estados Unidos de 2018, jugará en cuartos con el ganador del duelo entre el ruso Karen Khachanov, quinto favorito, y el polaco Kamil Majchrzak.
En segunda ronda se quedó el tercer cabeza de serie, el estadounidense Taylor Fritz, eliminado por el neerlandés Tim Van Rijthoven (6-7(9), 7-5 y 6-4), que se citó con el francés Hugo Gaston, que remontó a otro de los favoritos, el norteamericano Jenson Brooksby, octavo (3-6, 6-3 y 7-5).
Los cuartos de final se completan con el enfrentamiento entre el francés Adrian Mannarino, que arrolló al australiano Alex de Miñaur (6-2 y 6-3), y el estadounidense Brandon Nakashimva, que superó a su compatriota Sam Querrey por 7-6 (4) y 7-6 (6).