Mediante edición genética, los investigadores han conseguido eliminar selectivamente las células tumorales con oncogenes amplificados y, con ello, reducir los tumores de los ratones, prolongar la supervivencia de los animales y activar la respuesta inmune en ratones con varios tipos de cáncer.
Los resultados del estudio suponen una sólida prueba de concepto para futuras terapias antitumorales dirigidas.
A veces, dentro de una célula aparece un número muy elevado de copias del oncogén –decenas o incluso centenares–. Esta amplificación de oncogenes sucede en una proporción relevante de tumores sólidos y puede hacer que el tumor sea más agresivo y difícil de detectar para las defensas del organismo, y que contribuya a la aparición de resistencias a los tratamientos.
El estudio dirigido por Sandra Rodríguez-Perales, del CNIO, y por Raúl Torres, de la Unidad de Terapias Innovadoras del CIEMAT, usa la amplificación de los oncogenes como vulnerabilidad del tumor.
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Los investigadores han usado la edición genética para hacer un corte en el oncogén amplificado.
"Normalmente, cuando una célula detecta un daño en su ADN, lo repara; pero si el gen está amplificado y existe en múltiples copias, el corte se produce en todas ellas y se acumula un nivel elevado de daño genético. Al no tener capacidad para repararlo por completo, la célula activa la maquinaria de muerte celular", explica Rodríguez.
El mecanismo de edición génica también afecta a las células sanas, pero, como estas no tienen el gen amplificado, pueden reparar los cortes inducidos.
"Abordamos así uno de los grandes cuellos de botella de las terapias de edición génica: lograr que el corte sea selectivo, de modo que ataque a las células tumorales [en este caso, las que tienen el oncogén amplificado] sin dañar a las células sanas", explican los autores.
La nueva estrategia se ha probado en modelos celulares y animales de neuroblastoma, cáncer de pulmón de células pequeñas y cáncer colorrectal.
En estos experimentos se observó una reducción del crecimiento tumoral, un aumento de la supervivencia de los animales y algunos cambios que pueden indicar una respuesta inmune antitumoral.
El equipo cree que este tipo de muerte celular podría alertar a las células inmunitarias y favorecer que se active una respuesta antitumoral, por lo que profundizarán en esta línea de investigación en futuros estudios.
"La edición génica de la amplificación en tumores puede ser una base para desarrollar terapias génicas de precisión para cánceres resistentes", concluyen los autores.