Guaraní comenzará su periplo por la Libertadores desde la primera fase y sus probables rivales son Universidad César Vallejo de Perú, Royal Pari de Bolivia y el representante 4 de Uruguay. Los aurinegros debutarán de visitante y definirán de local.
Libertad competirá desde la fase dos y sus probables rivales serán de Brasil, Chile, Uruguay o alguno que venga de la primera fase.
Metodología del Sorteo según la Conmebol:
Los equipos que conformarán cada bolillero estarán distribuidos de acuerdo a sus ubicaciones en el Ranking de CLUBES CONMEBOL al 1 de febrero del 2021.

En el bolillero 2 estarán los equipos con menor posición en el ranking, y dichos equipos serán locales en el primer partido.
En el bolillero 1 estarán los de mejor posicionamiento en dicho ranking, y serán locales en el partido de vuelta.
El primer equipo a sortear del bolillero 2 conformará la llave E1 y será local en el primer partido. El segundo equipo, proveniente del bolillero 1, será su rival, definiendo éste como local en el partido de vuelta.
Se utilizará el mismo sistema para establecer las llaves 2 y 3. Los ganadores de estas llaves clasificarán para la Fase 2, los que tendrán por nombre E1, E2 y E3.
La FASE 2 del torneo se disputará de la siguiente manera:
a) Esta fase la disputarán los 3 equipos provenientes de la fase previa, más 13 equipos clasificados establecidos de la siguiente manera: Brasil (2), Colombia (2), Chile (2) y 1 equipo de las restantes 7 Asociaciones.
b) Los 16 equipos disputarán partidos de ida y vuelta, distribuidos en 8 llaves, establecidas mediante sorteo, y cuyas ubicaciones en los bolilleros han sido definidas en base al criterio del Ranking de CLUBES CONMEBOL al 1 de febrero del 2021.
Metodología del Sorteo:
A fin de determinar las llaves se ubicarán al momento del sorteo, de los 16 equipos clasificados para disputar esta Fase, por un lado, los 8 equipos de mejor ubicación en el Ranking de CLUBES CONMEBOL al 1 de febrero de 2021 y por otro lado los 3 equipos provenientes de la Fase 1, más los cinco equipos restantes de acuerdo al citado Ranking.
El primer equipo a sortear del bolillero 2 conformará la llave 1 y será local en el primer partido. El segundo equipo a sortear, del bolillero 1 será su rival, definiendo éste como local en el partido de vuelta.
Se utilizará el mismo sistema para establecer las demás llaves. Los ganadores de estas llaves clasificarán para la Fase 3, los que tendrán por nombre C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7 y C8.
Los primeros 8 se enfrentarán así, en base a lo que el sorteo determine, a rivales que surjan del segundo grupo de 8 equipos.
En caso de que dos equipos de una misma Asociación Miembro se ubiquen en bolilleros distintos, estos no podrán enfrentarse entre sí; en caso de que el sorteo así lo determine, y para evitar que se crucen en la misma llave, el último equipo sorteado pasará a integrar la siguiente línea, sorteándose nuevamente el rival para el primer equipo.
Serán locales en el primer partido los clubes con menor ubicación en el Ranking de CLUBES CONMEBOL al 1 de febrero de 2021 y los equipos E1, E2 y E3 (bolillero 2).
Los equipos Clasificados de esta fase disputarán la Fase 3, y clasifican como C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7 y C8.