Reina debutó en el año 2000 en el Barcelona, y desde entonces militó, además de en el club azulgrana, en Villarreal, Liverpool, Nápoles, Bayern de Múnich, Milan, Aston Villa, Lazio, Villarreal de nuevo y Como 1907.
Con la selección española debutó en agosto de 2005 y jugó 36 partidos. Participó en cuatro Mundiales, dos Eurocopas y dos Copas Confederaciones, en las que, a pesar de no ser el primer portero, fue pieza clave en el vestuario y cada convocatoria nacional.
Pepe Reina conquistó a lo largo de su carrera 9 títulos: Mundial 2010, Eurocopa 2008 y 2012, Bundesliga 2015 (Bayern), Copa de Italia 2014 (Nápoles), Copa de la Liga de Inglaterra 2012 (Liverpool), FA Cup de Inglaterra 2006 (Liverpool), Supercopa de Inglaterra 2007 (Liverpool) y Supercopa de Europa 2006 (Liverpool).
Además, fue elegido durante tres temporadas consecutivas (2005-2006 a 2007-2008) el mejor portero de la Premier League, cuando militó en el Liverpool a las órdenes del español Rafa Benítez y compartiendo vestuario con su compatriota Fernando Torres.
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Su asignatura pendiente fue la Liga de Campeones, con la final perdida en 2007 ante el Milan de Carlo Ancelotti.
Un portero que será recordado tanto por sus grandes paradas como por su carisma y su buen ambiente en el vestuario, como figura clave de los éxitos de España en su época más gloriosa.