El recorrido original, que atraviesa ocho estados, se concibió para vertebrar el tráfico comercial de este a oeste, siendo la primera carretera nacional en unir el Medio Oeste con la costa del Pacífico.

La ruta, conocida como Carretera Madre (The Mother Road, en inglés), fue dada de alta el 11 de noviembre de 1926, cuando los funcionarios federales y estatales de carreteras de Estados Unidos. la incluyeron en el unificado de vías numeradas (U.S. Numbered Highway System).

Así, los estados Illinois, Misuri, Kansas, Oklahoma, Texas, Nuevo México, Arizona y California quedaron conectados por una carretera que no empezó a popularizarse hasta el periodo de la Gran Depresión (1929–1939).

A raíz de la mayor crisis económica del país y la catástrofe ambiental conocida como el Dust Bowl, una severa sequía y tormentas de polvo que devastaron las Grandes Llanuras, la carretera se convirtió en la principal ruta de huida hacia el oeste en busca de una mejor vida.

Aunque el número exacto de refugiados sigue siendo motivo de controversia, estimaciones de investigadores como Christy Gavin y Garth Milam, en los Archivos de Migración del Dust Bowl de la Universidad Estatal de California en Bakersfield, apuntan a que hasta 400.000 migrantes se dirigieron a California en esa época a través de este corredor.

La ruta vivió su época en la década de 1950 impulsada por el auge económico de la postguerra y la cultura del automóvil que dieron forma a los característicos moteles de neón y restaurantes de carretera en los pequeños pueblos que atraviesa.

Fue retirada de la red federal de autopistas en 1985 tras la expansión de las vías interestatales rápidas, pero ello no ha impedido que la presión de asociaciones de conservación y al auge del turismo nostálgico la consagren como el gran símbolo del turismo de carretera por antonomasia.