Esta institución abrió sus puertas el 10 de febrero de 1938, por decreto Nº 4369, firmado entonces por el presidente de la República, doctor Félix Paiva. Funcionó primeramente en el edificio ubicado sobre la calle Iturbe y Fulgencio R. Moreno hasta 1952. Luego mudó sus aulas unas cuadras más abajo (Iturbe y Presidente Franco), en el local que, inicialmente, fue la casa de Elisa Alicia Lynch y, luego, hospital de sangre durante la Guerra del Chaco.
La institución lleva el nombre de la primera maestra paraguaya: Asunción Escalada, nieta del gran educador argentino Juan Pedro Escalada, quien aportó la luz de su labor docente a la educación de las jóvenes generaciones del Paraguay, desde la época de la independencia nacional hasta la Guerra contra la Triple Alianza.
Luego de 66 años en beneficio exclusivo de la población femenina, la ministra de Educación y Cultura, doctora Blanca Ovelar de Duarte, por resolución N° 43 del 9 de febrero del 2004, autorizó la inscripción de los varones al colegio que, a partir de entonces, como institución mixta, cambió su denominación de Colegio Nacional de Niñas Asunción Escalada por Colegio Nacional E.M.D. Asunción Escalada, en cumplimiento de la Constitución Nacional y la Ley General de Educación.