Tras la primera entrega, el villano decide abandonar el mundo del crimen para dedicarse a la crianza de Margo, Edith y Agnes. Sin embargo, mientras Gru se acostumbra a su nuevo rol como hombre de familia, una organización súper secreta destinada a combatir el crimen solicita su ayuda. Junto a Lucy, su nueva compañera, deberá averiguar quién es el responsable detrás de una ola de espectaculares crímenes.

En su versión en español, el filme cuenta con las voces de los actores mexicanos Andrés Bustamante, Andrea Legarreta, Édgar Vivar y el cantante Alejandro Fernández.