Diez años han pasado desde que una raza extraterrestre invadió y ocupó la Tierra, subyugando a la humanidad. En Chicago, colaboradores de los alienígenas y rebeldes chocan en conflicto.
Antes de ser grandes asustadores, Mike Wazowski y James Sullivan acudieron a Monsters University, donde se formaron en las artes del susto y pasaron de ser rivales a grandes amigos.
Mike y Sully son los empleados estrella de Monsters Inc., la empresa encargada de recolectar los gritos de los niños para transformarlos en electricidad para su mundo. Sin embargo, cuando una niña se cuela detrás de Sully, su vida se complica.
